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GMP将引领制药企业药品生产的观念更新
来源:日期:2018-07-10【字体:
如今,GMP已是国内外公认的确保药品安全、有效的根本性制度。我国从引进、酝酿、到全面推行GMP已有20余年,其硬件须有保证的观念已深入人心,其软件的重要性却始终没得到足够重视。从今年1月1日起,备受关注的新《药品GMP认证检查评定标准》已开始施行,新标准加强了对企业软件的监督检查,细化了对企业人员配置、质量控制、物料采购、文件管理等方面的检查项目,这就使那些只重视厂房、设备等硬件建设而忽视软件建设的企业难以过关。制药企业必须“软”“硬”两手一起抓的时代已然到来……
       众所周知,生产企业虽然已经获得了GMP证书,但实际水平参差不齐却是不争的事实。执行标准不到位或牵强过关,甚至回潮的现象并不少见。除此之外,与发达国家以及当前国际GMP发展的差距,都决定了我们不能放松追赶的步伐。只有瞄准自己的不足之处,继续加大GMP实施力度,向新的里程碑发起冲刺,才能与国际接轨。值得一提的是,虽然我国的制药企业大多都经历了GMP认证的磨炼,但要真正从思想上更新传统管理的旧观念,接受、领会并牢固树立GMP的新理念,依然是今后长期而艰巨的任务。
       GMP引领药品生产的观念更新,主要凸显在以下几个方面。
       生产质量万无一失
       药品质量必须安全、有效,这一点是毋庸置疑的。然而,在认定药品质量的保证单位上,GMP与传统的生产观念并不一致。GMP所追求的质量以每一支针、每一颗药为保证单位,目的在于真正实现万无一失,满足使用者对药品质量的企求;而我们企业当前奉行的质量承诺只是以批为单位——客观上,药品的抽样检验存在着一定的概率性,个别药品中存在的质量问题并不一定能抽检到,这与药品质量必须万无一失的GMP目标相比,差距是显而易见的。GMP理念体现了对用户的最大责任,而传统管理只能反映企业的自身水平。一家国外著名制药企业在介绍他们实施GMP情况时曾理直气壮地说,如今他们的产品可以不经过检验出厂,因为实施GMP后产品质量均一、有效,成品检验只是履行程序而已。一些发达国家对无菌药品实施以“参数放行”取代传统的产品最终检验放行的程序,并纳入GMP管理。这是鉴于他们用经过验证批准的灭菌程序,对无菌药品生产进行有效质量控制、监测的结果。这些落在实处的GMP实施经验是值得我们借鉴的。
GMP正是从确保药品质量万无一失的理念上,对影响药品生产质量的各种因素提出了最基本的要求,从根本上把握住影响质量的各个环节,最终实现生产质量的万无一失。因此,实施GMP是一项只有起点而无止境的工作。
       实现GMP的标志,并不简单地取决于证书,况且我国的GMP证书并未得到国际公认。在美国,FDA并不向企业颁发GMP证书,因为评价企业实现GMP的标准要看它的产品质量是否真正做到万无一失。取得GMP证书只是实施GMP工作的初级阶段,国内不少获证企业与我国的GMP要求依然存在差距也是不争的事实,我们距离最终目标还有许多工作要做。美国从上世纪60年代开始推行GMP,至今每年都有新要求,他们崇尚动态的“现行GMP(CGMP)”,不搞标新立异的花架子,强调持续推行。当然,如果把一项本应循序渐进的工作时髦地分隔成前后两个“时代”,既不确切也不妥当。只有深刻领会GMP创导的理念,寻找差距和薄弱环节,持续不断深化GMP的实施,才能真正诠释GMP的真谛。
       生产过程全程控制
       在如何确保生产质量万无一失的方法和手段上,由于GMP和传统管理的思想观念不同,反映在生产过程控制方面同样存在着本质上的区别。传统管理的思维方式是“不让不合格品出厂”,因此生产管理的重点是把好最后一道关;而GMP理念则是“不生产不合格品”,其强调对药品生产从原辅物料入库,到成品销售的全过程的控制。前者是守,后者是防,两者的控制观念及其方式截然不同。
       GMP的控制概念不只限于生产操作,它涵盖了参与及服务于生产,并影响成品质量的各种因素,如厂房、设备、设施、物料、人员、检验、监督、管理等全部硬件和软件。
       在药品生产全过程中,影响药品质量的事件随时随处都可能发生。其中,人为差错以及药品的污染和交叉污染是主要原因。因此,最大限度地克服人为差错,降低对药品的污染和交叉污染是GMP的基本要素,也是全程控制的重点。生产实践告诫我们,差错和污染不仅高发于制造过程,更常见于制造前和制造后的所有过程,有的还潜在于原辅物料、生产装备本身。GMP要求对供应商进行质量保证体系的考察、进厂原辅物料的检验、生产装备的验证等,正是全程控制概念的体现。
       GMP要求生产过程的全程控制,可以从以下几方面实现:一是起点控制,对原辅物料、装备设施、生产文件、生产人员等,在进入生产现场前按GMP的相关要求进行控制,对不符合的应及时纠正或不允许进入;二是过程控制,严格控制药品制造过程中差错和污染的发生和传播,按生产文件规定生产、清场、清洗、消毒、灭菌;三是标准控制,对各控制对象需要控制的内容、方法、指标,应有书面标准并严格按标准执行,不可随心所欲;四是系统控制,对提供原辅物料、装备设施、工程建设、咨询服务等供应商及其他们的产品和服务,按GMP要求进行控制,形成GMP实施大环境的系统控制。
       生产环境全面净化
       为确保药品生产过程不受污染,必须对生产环境进行全面净化。GMP关于生产环境的概念是广义的,既包括厂区周围环境、厂内总体环境、洁净室(区)空间,也涵盖与药品直接或间接接触的所有场合和微环境。对环境的要求是GMP又一新的理念,也是大多数企业实施GMP的切入点。
然而,由于不少企业对全面净化生产环境的内容和深度缺乏理解,实施中不知不觉步入“重外表轻内在,重形式轻效果”的误区。有的只注重工厂外表建设,把豪华门楼、厂前区作为实施GMP的首选;有的只关心空气净化,以为满足净化级别就是GMP;有的添置新设备,却不在乎验证,也不考虑能否在位清洗、灭菌;有的崇尚繁琐的人员更衣程序,却忽视人员净化的实际效果……
       生产环境的全面净化,目的在于阻止环境对药品生产的不良影响。而造成药品生产污染和交叉污染的主要原因来自生产环境中的微粒(灰尘、药尘等)和微生物。它们寄迹于空气、工艺用水、原辅物料、设备设施、生产人员等各种载体,并直接或间接地污染药品。因此,微粒和微生物是药品生产环境控制的主要对象。其中,微生物具有存在范围广、生长速度快、生存能力强等特点。即使在已经净化的环境中,引发微生物大量繁殖的因素依然随处可见,它所产生的二次污染(细菌代谢物等)和交叉污染,对药品质量造成严重影响。因此说,控制微生物是净化生产环境的重中之重。
       应当引起我们重视的是,药品生产过程本身会产生大量的污染物质,并给微生物的孳生创造了“有利条件”。生产前如果没有按规定清场、清洗、处理、消毒、灭菌,上一批的残留物就会积聚在设备、管道、容器的缝隙、死角中,致使微生物大量繁殖,成为新的污染物质,并与下一批物料产生交叉污染。此外,对生产过程中的设备机械磨损、润滑油渗漏、原辅物料流转、生产物料和传热介质的跑冒滴漏等,不及时清理,也是造成药品污染的重要原因。要自始至终保证药品生产的洁净环境,就必须对污染物质实施全方位动态控制,抑制污染物质的生长,这是医药洁净厂房的重要特征。因此,不能把医药洁净厂房的环境净化狭义地理解为空气净化和满足空气洁净度等级,其生产环境控制的范围更不能只限于洁净室(区)空间,室内的设备、设施、工(器)具、管道、药用包装材料等一切容易产生和积聚污染物质的地方,都应处于受控状态,使药品生产自始至终处于良好的环境中。
       由此可以看出,全面净化的范围应包括生产场所、生产物料、生产设施、生产人员等诸多方面。具体地说,生产场所净化是指洁净室(区)建筑物内表面和空间,即地面、墙面、天棚和室内空气的净化;生产物料净化是指生产所用原辅物料、中间体、半成品、包装材料等的净化;生产设施净化是指生产设备、设施、管路及配件、工(器)具等的净化;生产人员净化是指参与生产的操作、辅助、管理、检验、监督、维修等人员的净化。至于各净化对象的净化内容和深度,应根据生产操作和GMP要求确定。比如,为确保纯化水、注射用水的质量,必须对制备、贮存、分配、输送纯化水和注射用水的设备、管路、阀门、配件等进行净化,并应从设计、制造(材质、结构、加工)、安装、使用等环节充分考虑净化要求,不使其存在或产生不利于清洁、消毒、灭菌的因素。
净化工作不全面、不彻底是企业实施GMP过程中的通病。比如,有的物料输送管路材质低劣,内壁粗糙或焊接不规范、安装随意,会为微生物和污染物的滞留、繁殖提供条件,也给管路净化带来隐患;有的为冻干机清洗、灭菌,却疏忽了对与之相连的冷凝器的清洗和细菌;有的设备使用纯蒸汽灭菌,却忘了对压缩空气的净化;有的对洗衣房的设置条件倍加关心,却从未想到为洗衣机清洗、消毒。凡此种种,不一而足。这一切只能说明GMP实施工作亟待深化。
       生产设施强调实效
       对参与药品生产的设施,包括设备、公用工程系统、工(器)具等,GMP只强调它的设计、选用,以满足生产需要和符合相应规定,并没有对设施的先进性、时尚性提出任何要求。实施GMP时大可不必把他人通过认证的方法、措施视为模式,或者一味追求所谓的一步到位。且不说GMP的实施是动态的,不存在一步到位的说法,更何况随着技术进步,任何生产设施都不可能一成不变。一步到位的想法和做法是对GMP的误解,也是不了解GMP内涵的一种表现。
       符合GMP要求的生产设施必须具备以下基本条件:一是满足生产工艺和质量控制要求;二是不应污染药品和生产环境;三是有利于清洗、消毒和灭菌;四是能适应验证需要。根据不同药物品种、剂型和生产工艺要求,上述基本条件都有它的具体内容,只要符合基本要求,其技术性能允许在GMP深化实施过程中不断完善。
       因地制宜选用生产设施,除了要结合各类药品生产的不同需求外,还要考虑生产企业自身的因素。国外某大厂接到出厂产品有空瓶的投诉后,专门设计了高分辨率X线监视器,以杜绝此类事故并获得了成功;同样的问题在一家小厂出现后,他们在包装生产线上增设了一台风扇以吹倒空瓶,也收到了不错的效果。因此说,最佳方案应是最适合自己的方案。
       生产管理有序有效
       GMP的管理核心是制度化、流程化、规范化,特别注重建立书面规程,如规章制度、标准操作程序(SOP)等,一旦发布必须严格执行,如有异议且需要修正时也必须履行规定程序。总之,GMP强调有序化和有效化的管理。
       相比之下,传统管理侧重人治,特别是等级制度下的长官意志,导致规章制度往往束之高阁,形同虚设;执行观念淡薄,时紧时松;遇到问题习惯于请示汇报,接受口头指令,不善于按文件处理;有的为了应付认证,一味追求SOP数量,甚至把别的企业的规章制度买来充数,检查过后依然我行我素。传统管理的思维方式同样发生在检查、监管工作上:有的以个人主观意见代替GMP要求而产生误导。这些现象都与GMP要求格格不入。
       实施GMP的过程就是克服传统观念的过程。如果管理上只是热衷于把质量检验部门改组成QC、QA,把操作规程改写成SOP,把生产记录改编成生产批报,以为这就是GMP的话,这样的实施依然没有步出“重外表轻内在,重形式轻效果”的实施误区。不要把企业的GMP改造轻易理解成厂房、设备的改造,而疏忽了对长期使我们止步不前的传统观念的改造。
       GMP是管理规范,而不是具体的技术规范和措施——即使条款中对于厂房设施、生产操作、产品检验等方面的诸多要求,也是从管理方位提出的。
       对于生产管理,首先要转变观念。在管理思想、管理体制、管理制度、管理方法、管理手段等方面接受GMP理念,全面提高企业科学管理水平。在建立健全各项制度、规定、办法、标准、程序的基础上,保证企业生产经营活动的全过程规范化运作,使企业一切活动有章可循、责任明确、照章办事、有案可查,以达到有序、有效管理的终极目标。美国FDA检查企业GMP的重点就在于查制度、查执行、查效果。以无菌冻干制品为例,因为药瓶在盖紧瓶塞前有可能受污染,因此FDA检查人员要查灌装、加塞等操作时的空气动态含菌情况,而不是单看是否有空气单向流装置;还要检查无菌操作人员带菌情况(手套、外衣要求每日检测),也不是看人员更衣次数;如发现企业无上述书面规定、无监控记录,以及记录数据不符合规定要求时,将勒令其停产整顿。

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